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 藥物的安全性評價貫穿于藥物研發(fā)的整個過程，包括前期篩選、非臨床試驗、臨床試驗，甚至上市后。其中基于試驗動物的非臨床安全性評價在整個藥物安全性評價中占有很大的比重。在藥物非臨床安全性試驗中，只有保證給予動物的受試物物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性，才能真實反映受試物的安全性，也才能夠為藥物進(jìn)行臨床試驗提供客觀的安全性信息。所以，在整個試驗過程中的各個環(huán)節(jié)，都應(yīng)該設(shè)法保證受試物的物質(zhì)基礎(chǔ)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗的受試物的一致。藥品審評中心已有相關(guān)文章闡述了供試品檢測的必要性、供試品檢測的具體內(nèi)容等相關(guān)問題[1]。

      中藥新藥的非臨床安全性試驗同樣應(yīng)加強(qiáng)受試物的檢測，在頒布的中藥新藥非臨床安全性相關(guān)的若干技術(shù)指導(dǎo)原則中，對于受試物已有相關(guān)要求，但所描述的內(nèi)容均相對簡單。原因之一是中藥成分的復(fù)雜性，有效成分或毒性成分不甚明確，使試驗中受試物的檢測難度增加。實際中，所選擇的含測成分往往是指標(biāo)成分而非有效或毒性成分。此外，我們也注意到在既往中藥新藥非臨床安全性試驗過程中也存在可能影響受試物物質(zhì)基礎(chǔ)的諸多因素。那么對于無法通過檢測分析樣品保證其穩(wěn)定均一的中藥，應(yīng)采取何種措施才能在安全性評價中盡量保證其受試物物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性呢？結(jié)合中藥新藥的特點，本文就中藥非臨床安全性試驗中受試物的相關(guān)問題進(jìn)行探討。

      制備工藝：非臨床安全性評價中的受試物應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定的樣品，一般應(yīng)采用中試樣品[2-8]。因制備工藝的不同，可能使中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化，此種變化在某些情況下是不能通過含測指標(biāo)的檢測所能反映出來的。工藝的穩(wěn)定是保證受試物物質(zhì)基礎(chǔ)相對一致的基礎(chǔ)。

      中藥非臨床安全性試驗中的受試物可以是制劑，也可以是原料。從完整反映受試物的安全性信息方面來說，最好采用制劑；但由于中藥的純度往往不高，安全性試驗的絕對劑量設(shè)計常常較高，采用含有大量輔料的制劑進(jìn)行安全性試驗的難度通常較大，也可采用原料進(jìn)行試驗。

      受試物的保存：受試物的保存也是保證其質(zhì)量穩(wěn)定的一個重要環(huán)節(jié)。建議重視前期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，結(jié)合藥學(xué)方面的相關(guān)信息，選擇合適的保存條件（如溫度、濕度等），并保證在整個試驗過程中的受試物都處于其有效期內(nèi)。建議盡可能不采用穩(wěn)定性相對較差的提取物溶液進(jìn)行保存，應(yīng)盡量采用穩(wěn)定性相對較好的固體原料進(jìn)行保存。考慮到中藥提取物的特點，有些具有很強(qiáng)的吸濕性，因此應(yīng)盡可能將此類受試物保存在干燥器皿中。此外，應(yīng)考慮試驗的需要，盡可能采用小包裝進(jìn)行保存，以避免多次打開包裝導(dǎo)致受試物的吸濕變質(zhì)。對于光敏感的受試物應(yīng)避光保存，否則可能導(dǎo)致其中所含的有效成分發(fā)生改變，最終可能使試驗結(jié)果不可信。

      受試物的配制：在中藥非臨床安全性試驗中，為了給藥方便，常需要將受試物進(jìn)行配制。但藥物穩(wěn)定性試驗一般采用制劑進(jìn)行考察，而不是配制后的溶液（或混懸液），故缺乏配成溶液（或混懸液）后的受試物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。因此建議盡可能給藥前現(xiàn)用現(xiàn)配，以減少不可知因素的影響。藥液配制過程中，應(yīng)避免加熱、長期攪拌等可能使受試物產(chǎn)生變化的外在因素。

      溶媒的選擇：建議結(jié)合中藥的理化性質(zhì)選擇合適的溶媒。對水溶性較差的受試物，應(yīng)考慮配制溶媒的選擇，如制成混懸液可一定程度上保證配制的均一性。由于安全性試驗往往給藥量較大，給藥周期較長，在選擇溶媒時，也應(yīng)考慮溶媒是否會對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響，特殊溶媒應(yīng)考慮在試驗中增設(shè)溶媒對照組。例如，若受試物是脂溶性的，如果采用食用油作為溶媒，就應(yīng)該結(jié)合擬定的適應(yīng)癥考慮長期大量給予動物食用油可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響。

      特殊輔料：部分中藥制劑中，添加了一些特殊的輔料，如外用制劑中的促透劑，或腸溶制劑，或分散劑中促進(jìn)分散吸收的輔料等。對于這類中藥新藥，在進(jìn)行非臨床安全性試驗時，是采用添加了輔料的制劑還是直接采用提取物進(jìn)行試驗，對于藥物的體內(nèi)吸收過程和程度可能有較大差異。建議此種情況下，為了客觀預(yù)測藥物在臨床應(yīng)用的風(fēng)險，盡量采用含有相應(yīng)特殊輔料的制劑進(jìn)行試驗。

      此外，對于受試物的來源、批號、性狀等信息，也應(yīng)有詳細(xì)的記錄。

      綜上，因中藥成分的復(fù)雜性使得有效成分或毒性成分的含測難度增加，為相對客觀地評價中藥的安全性，在非臨床安全性試驗的各個環(huán)節(jié)中，應(yīng)結(jié)合中藥的特點，從工藝的確定、穩(wěn)定性的考察、受試物保存、配制及溶媒選擇等諸多環(huán)節(jié)加強(qiáng)控制，盡可能全面地考慮減少因受試物的因素對試驗結(jié)果的影響。

參考文獻(xiàn)

    1.重視新藥非臨床安全性評價供試品的檢測. 胡曉敏,馮毅,王慶利. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心媒體資訊

    2.《中藥、天然藥物急性毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2005

    3.《中藥、天然藥物長期毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2005

    4.《中藥、天然藥物刺激性和溶血性的技術(shù)指導(dǎo)原則》  國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2005

    5.《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光過敏性反應(yīng)）的技術(shù)指導(dǎo)原則》  國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2005

    6.《中藥、天然藥物一般藥理學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2005

    7.《藥物遺傳毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2007

    8.《藥物生殖毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 2006

中藥新藥非臨床安全性試驗中受試物相關(guān)的幾個問題

轉(zhuǎn)自國家食品藥品監(jiān)督管理總局   發(fā)布時間2013.12.23